Veiligheid: dagelijkse orale toediening van CBD gedurende 28 dagen bij gezonde honden werd goed verdragen
bij Candid Tails op Mar 29, 2022
M. Vaughn, LJ Paulionis, JE Kulpa
2020
BELANGRIJKSTE LEERPUNTEN:
- Herhaalde toediening van CBD werd goed verdragen door honden en er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen met betrekking tot de toediening van enige dosis CBD
- Veterinair onderzoek bracht geen klinisch belangrijke abnormale bevindingen aan het licht
- Er werden geen waarneembare verschillen tussen groepen gedetecteerd in motorische activiteit, oftalmologische onderzoeken, systolische arteriële bloeddruk (SAP), ECG en analyse van het volledige bloedbeeld (CBC)
- Alle bijwerkingen waren mild en zelflimiterend, er was geen interventie voor nodig en ze traden op in alle behandelingsgroepen, inclusief de placebogroep
- Er was een grotere frequentie van bijwerkingen in de groep van 12 mg/kg, waarbij speekselvloed de meest voorkomende was
- De meest opvallende verandering was de toename van serum-ALP-activiteit (leverenzym); deze verhogingen begonnen na 2 weken behandeling af te nemen en niet alle honden ontwikkelden deze verandering, wat suggereert dat een dergelijke verhoging misschien geen kenmerk is van CBD-toediening, maar een adaptieve reactie. De honden met een hogere ALP-activiteit vertoonden geen enkel teken van hepatocellulaire degeneratie, wat aangeeft dat het een adaptieve in plaats van een negatieve reactie is op blootstelling aan geneesmiddelen
DOELSTELLINGEN & HYPOTHESE → Het doel van de studie was om het veiligheidsprofiel te bepalen van verschillende doses CBD die gedurende 28 dagen eenmaal daags aan honden werden toegediend en om het effect van herhaalde toediening op het farmacokinetische profiel van CBD vast te stellen.
METHODEN → Een gerandomiseerde, geblindeerde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd met 20 gezonde Beagles (leeftijd, 1 jaar 9 maanden; lichaamsgewicht, 8 tot 15 kg). Honden werden eerst toegewezen aan 5 geslachtsgebalanceerde behandelingsgroepen (n = 4) en de groepen werden vervolgens willekeurig toegewezen aan een andere behandelingsconditie (CBD-olie met 1, 2, 4 of 12 mg CBD/kg of placebo-olie). Diergezondheidswaarnemingen werden tweemaal daags uitgevoerd door technici die blind waren voor de identiteit van de behandeling. Honden werden ook uitgerust met versnellingsmeters om veranderingen in motorische activiteit te bepalen. De volgende uitkomsten werden beoordeeld: observaties van diergezondheid, resultaten van veterinair onderzoek, voedselconsumptie, 24-uursactiviteit, lichaamsgewicht, intraoculaire druk, traanproductie, SAP- en ECG-parameters. Deze werden gemeten door middel van dagelijkse gezondheidswaarnemingen, veterinaire onderzoeken, CBC en serum biochemische analyse. Bovendien werden honden geobserveerd op tekenen die niet verwacht zouden worden bij klinisch normale honden.
RESULTATEN → Bevindingen gaven aan dat eenmaal daagse orale toediening van CBD in een MCT-oliedrager van 1, 2, 4 of 12 mg/kg gedurende 28 dagen goed werd verdragen door gezonde Beagles. Veterinaire onderzoeken brachten geen klinisch belangrijke abnormale bevindingen aan het licht en er werden geen klinisch relevante veranderingen opgemerkt in CBC, serum biochemische, intraoculaire druk, traanproductie, SAP, ECG of urineonderzoekgegevens. Oogheelkundig onderzoek en SAP brachten tijdens de behandelingsperiode van 4 weken geen abnormale waarden aan het licht die als klinisch relevant werden beschouwd. Tijdens het onderzoek werden voor geen enkele hond klinisch relevante bevindingen in de ECG-resultaten genoteerd. Er waren ook geen waarneembare verschillen tussen groepen in motorische activiteit. Er deden zich geen significante of klinisch relevante veranderingen voor in de 13 gemeten CBC-variabelen bij toediening van CBD versus placebo. Alle bijwerkingen waren mild en zelflimiterend, vereisten geen interventie en kwamen voor in alle behandelingsgroepen, inclusief de placebogroep , hoewel de frequentie van deze bijwerkingen het grootst was in de groep met 12 mg/kg. De meest voorkomende gastro-intestinale AE in die groep was hypersalivatie.
Grafiek 1: totaal aantal verschillende soorten gastro-intestinale bijwerkingen waargenomen tijdens de behandelingsperiode van 4 weken
Bovendien vond de meest opvallende verandering plaats in serum ALP-activiteit. 1 van de 4 honden in elk van de 2 en 4 mg/kg groepen en 2 van de 4 honden in de 12 mg/kg groep hadden waarden die de ALP-maximumlimiet overschreden. Deze verhogingen van serum-ALP-activiteit begonnen over het algemeen af te nemen na 2 weken behandeling in alle 3 van deze groepen, wat wijst op een adaptieve respons. Honden met een hoge serum-ALP-activiteit ontwikkelden geen geassocieerde klinische symptomen en er werden geen gelijktijdige verhogingen waargenomen van andere levermarkers . De bevinding dat geen enkele hond in de groep van 1 mg/kg en niet alle honden in de groepen van 2, 4 en 12 mg/kg van de huidige studie een toename van serum ALP-activiteit hadden, suggereerde dat dergelijke toenames mogelijk geen kenmerk zijn van CBD-toediening en kan bij slechts enkele honden een adaptieve reactie zijn. Bovendien merkte een samenvattend rapport van de Expert Workshop uit 2012, opgesteld door de European Society of Toxicologic Pathology, op dat toenames in systemische ALP-activiteit bij afwezigheid van hepatocellulaire degeneratie bij honden kunnen worden geïnterpreteerd als een adaptieve in plaats van een negatieve reactie op blootstelling aan geneesmiddelen. Vergeleken met de waarden in de placebogroep waren de gemiddelde afnames van het lichaamsgewicht significant groter in de groepen van 1, 2 en 4 mg/kg, terwijl de verschillen in gewichtsveranderingen tussen de placebogroepen en de groepen van 12 mg/kg niet significant waren.
Grafiek 2: gemiddelde serum-ALP-activiteit op verschillende punten; de horizontale stippellijn vertegenwoordigt de bovenste referentiegrens voor serum-ALP-activiteit. * duidt op een significante verandering in serum-ALP-activiteit tussen week 0 en 4 tussen de 12 mg/kg-groep en de placebogroep.
Herhaalde, dagelijkse orale toediening van CBD leidde tot dosisafhankelijke verhogingen van de totale systemische blootstelling aan CBD en 24-uurs dalplasmaconcentraties bij gezonde honden. Na chronische toediening nam de totale systemische blootstelling aan CBD ongeveer 2 tot 3 keer toe ten opzichte van de waarden die werden bereikt na de eerste dosis in alle CBD-dosisgroepen. Bovendien, als gevolg van chronische toediening, namen de waarden voor AUC0-laatst toe op een dosisafhankelijke manier, waarbij de systemische CBD-blootstelling 3,3, 6,3 en 10,0 maal hoger was met CBD toegediend met 2, 4 of 12 mg/kg versus 1 respectievelijk mg/kg. Voor alle doses nam de t1/2λ van CBD ook toe na herhaalde toediening, wat wijst op een minder snelle uitscheiding van CBD met plasma-accumulatie. Na chronische toediening waren de dosisgenormaliseerde waarden voor Cmax vergelijkbaar voor CBD voor alle CBD-doses, wat wijst op het bestaan van lineaire kinetiek voor alle doses, inclusief de hoogste dosis (12 mg/mg), en plasma-CBD-concentraties namen evenredig toe met de toegediende dosis.
